Die Ursache von Prurigo nodularis ist noch nicht vollständig geklärt. Es ist allerdings bekannt, dass die knotenförmigen Hautveränderungen nur den sichtbaren Teil der Erkrankung darstellen. Die Forschung geht davon aus, dass eine Störung im Zusammenspiel zwischen dem Nerven- und Immunsystem vorliegt, welches schlussendlich zum starken Juckreiz führt. Dabei spielen verschiedene Immunzellen eine Rolle. Die Hautveränderungen entstehen durch ständiges Kratzen, das durch anhaltenden Juckreiz ausgelöst wird.